Nel 1339, Andronico II inviò Barlaam in missione segretissima ad Avignone presso papa Benedetto XII, per trattare un’alleanza politico-militare tra il Papato e Bisanzio. La missione fallì per reciproche e insanabili diffidenze.

Ritornato a Costantinopoli, Barlaam riprese l’insegnamento nelle scuole di Teologia di Costantinopoli e di Tessalonica. Scrisse il De Primatu Papae, confutando tutto ciò che teologicamente sosteneva il dogma cattolico sul Primato del Papa.

È in questo periodo che si scontra con il monaco Gregorio Palmas, il maggiore teologo dell’Esicasmo, i cui seguaci sostenevano, attraverso pratiche di preghiere psico-fisiche, con influssi mistico orientali, di vedere la luce increata del monte Tabor, la stessa luce vista dagli Apostoli durante la Trasfigurazione.

Barlaam avversò con grande fervore gli Esicasti, accusandoli di Massalianismo e ciè di pretendere di vedere l’essenza divina con gli occhi del corpo, cosa negata persino da Platone.

Combattè anche la loro tentazione di portare ciò che rimaneva dell’Impero di Bisanzio all’isolazionismo totale.

Accusato di Latinofonia e di eresia, venne dichiarato eretico nel Concilio di Costantinopoli del giugno 1341. Il monaco seminarese abbandonò allora Costantinopoli e si portò a Napoli, dove riordinò l’imponente Biblioteca angiona di Roberto d’Angiò e conobbe Paolo da Perugia, aiutandolo a comporre l’opera di carattere mitologico Le Colleciones.

Giovanni Boccaccio, che forse incontrò personalmente, tracciò un mirabile ritratto di Barlaam:

Uomo di piccola statura ma di grande scienza e di maniera, nelle Greche lettere dotto, che avea privilegi di Imperatori e Principi greci e dotti uomini…